После того как мне пришла в голову мысль написать пост о системе глутамата в ЦНС, я решил немного углубиться и прочитать несколько дополнительных статей на этот счёт. После прочтения я крепко задумался о том, что на самом-то деле я похож на слепого котенка, который вошкается в коробке 20 на 15, и у меня опустились руки. Я долго ничего не писал, потому что прокрастинировал. Я всё время думал о том, что я выдам сложнейшую информацию, а практического применения не последует. Меня угнетала эта мысль, но потом....как гром среди ясного неба появляется одна интересная инфа.
Ко мне обращается человек на консультацию с довольно стандартными, казалось бы на первый взгляд симптомами. Отсутствие мотивации, проблемы с концентрацией и общее нарушение тонуса организма. Мы договариваемся так, что будем обследовать организм полностью, включая тесты ЦНС на оценку специфических (маркерных) антител, к специфическим антигенам, а также определение состояния всех рецепторных функций цнс. Чтобы определить недифференцированную оценку сывороточного содержания антител АТ к разным изоформам соответствующих рецепторов (А- и В-ГАМК-рецепторы; Глутаматные NMDA- и AMPA-рецепторы; Д1-Д5 дофаминовые рецепторы; 5-Н1, 5-Н7 рецепторы серотонина, Холинорецепторы,М и Н).
Я не буду вдаваться в картину общего анамнеза, но то, что я увидел меня поразило. Я видел подобные исследования, которые проводились с покеристами много раз, но то, что я увидел здесь навело меня на написание данного поста. Я обязательно покажу скрин и всё поясню, но пока что давайте пройдёмся по самой идее.
Вы помните, что глутаминовая кислота является нейромедиаторной аминокислотой, одним из важных представителей класса «возбуждающих аминокислот». Связывание глутамата со специфическими рецепторами нейронов приводит к возбуждению последних. Практически все процессы в ЦНС происходят через активацию/торможение. Поэтому это своего рода борьба противоположностей: глутаминовой кислоты и ГАМК, которые как ночь и день сменяют друг друга в определенных последовательностях и концентрации, чтобы делать наш мозг пластичным и способным к обучению.
Какие-либо сбои в данном процессе влекут за собой разбалансировку ЦНС либо в сторону активации либо торможения. Сегодняшний пост посвящён рассмотрению проблемы чрезмерной активации рецепторов глутамата. И как вы наверное уже догадались, речь пойдёт об
эксайтотоксичности. Именно этот процесс, на мой взгляд, лежит в основе деградации мозга с последующим наступлением нейродегенеративных заболеваний (Паркинсон, Альцгеймер, другие виды неврологических расстройств, таких как аутизм, боковой амиотрофический склероз, мигрени, синдром беспокойных ног, синдром Туретта, фибромиалгия, рассеянный склероз, болезнь Хантингтона и эпилепсия. Ее избыток также повышает вероятность инсульта и служит причиной бессонницы, энуреза, гиперактивности, тревожности, чрезмерного возбуждения).
Помимо основной роли возбуждающего нейромедиатора, глутамат может проявлять нейротоксические свойства. При гиперактивации глутаматергической передачи происходит интенсивное поступление ионов кальция в клетку. Повышенное содержание свободного кальция способно индуцировать процессы образования реактивных форм кислорода. Следствием этих процессов может стать повреждение и гибель нейронов.
Нарушения глутаматергической передачи связывают с патогенезом таких заболеваний, как эпилепсия, шизофрения, болезнь Альцгеймера, а также с некоторыми видами нейроинфекций, в частности, с энцефалитом.
Вторжение в процесс метилирования: Я писал ранее про процесс метилирования в контексте его связи с уровнем гомоцистеина. Метилирование также оказывает влияние на баланс ГАМК и глутаминовой кислоты. Если в этом процессе происходит сбой, то соли фолиевой кислоты не выводятся, а превращаются в глутаминовую кислоту. Кроме того, если метилирование не происходит должным образом, организм может не иметь сил для подавления болезнетворных бактерий и вирусов, что означает, что они будет присутствовать и вмешиваться в работу глутаматдекарбоксилазы.
В процессе метилирования возникать проблемы из-за нехватки микроэлементов в пище, присутствия токсинов, генетических мутаций или чрезмерного разрастания кандидозных грибов. Метилирование в большой степени зависит от протекания цикла Кребса (цикла трикарбоновых кислот) и наоборот, поэтому проблемы с циклом Кребса приведут к проблемам с метилированием, что вызовет в свою очередь дисбаланс ГАМК и глутаминовой кислоты. Поэтому имеет смысл провести генетические исследования на усвояемость фолатов.
Рецепторы глутамата: Глутаматсвязывающая активность обнаружена практически во всех структурах мозга. Наибольшее количество участков связывания находится в коре больших полушарий, гиппокампе, стриатуме, среднем мозге и гипоталамусе.
Глутаматные рецепторы подразделяются на ионотропные и метаботропные. Существует несколько подтипов глутаматных рецепторов. Современная класификация ионотропных рецепторов основана на разной их чувствительности к действию N-метил-D-аспарагиновой (NMDA), 2-амино-3(3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-ил)пропионовой (АМРА), каинатной и квисквалатной кислот. Выделяют две группы рецепторов: NMDA и не-NMDA (их подразделяют на АМРА и каинатные).
Механизм действия данных рецепторов: NMDA-рецепторы (рис.3) состоят из пяти субъединиц, по 40-92 кД каждая, (одной NMDAR1 и четырех NMDAR2A-NMDAR2D). Эти субъединицы являются гликопротеидлипидными комплексами. Собственно говоря, NMDA-рецептор представляет из себя целый рецепторно-ионофорный комплекс, включающий в себя:
Сайт - участок молекулы белка.
1) сайт специфического связывания медиатора (L-глутаминовой кислоты);
2) регуляторный, или коактивирующий сайт специфического связывания
глицина;
3) аллостерические модуляторные сайты, расположенные на мембране (полиаминовый) и в ионном канале (сайты связывания фенциклидина, двухвалентных катионов и потенциалзависимый Mg2+-связывающий участок).
NMDA-рецепторы обладают рядом особенностей: одновременно хемо- и потенциал-чувствительностью, медленной динамикой запуска и длительностью эффекта, способностью к временной суммации и усилению вызванного потенциала. Наибольшие ионные токи при активации агонистами возникают при деполяризации мембраны в узком диапазоне -30- -20 мВ (в этом проявляется потенциалзависимость NMDA-рецепторов). Ионы Mg2+ селективно блокируют активность рецепторов при высокой гиперполяризации или деполяризации. Глицин в концентрации 0,1 мкМ усиливает ответы NMDA-рецептора, увеличивая частоту открывания канала. При полном отсутствии глицина рецептор не активируется L-глутаматом.
NMDA-рецепторы и вовлечены в формирование долговременной потенциации (LTP).
Известно, что NMDA-рецепторы играют важную роль в процессах обучения и памяти. Они участвуют в формировании долговременной потенциации в гиппокампе. Существуют данные о вовлечении NMDA рецепторов в процессы пространственного обучения.
Каинатные рецепторы осуществляют быструю глутаматергическую передачу, участвуют в пресинаптическом контроле высвобождения медиатора. АМРА-рецепторы также осуществляют быструю передачу и работают синергично с NMDA-рецепторами.
Метаботропные глутаматные рецепторы связаны с G-белковым комплексом и модулируют уровень продукции вторичных мессенджеров. Выделяют три группы рецепторов. Рецепторы группы I
mGluR1 (это важно!, в продолжении поста будет разъяснение) и 5 активируют
фосфолипазу С, что ведет к активации внутриклеточных посредников: инозитолтрифосфатов, протеинкиназы С и ионов кальция. Рецепторы групп II и III mGluR2, 3 и mGluR4,6,7,8 реализуют сигнал, подавляя синтез цАМФ.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3446237/https://books.google.ru/books?id=1DusDAAAQBAJ&pg=PA307&lpg=PA307&dq=(Gorter+and+de+Bruin,+1992)+nmda&source=bl&ots=RadMgWYh27&sig=IOvYql_Z3u8EMQ1f5fUwgeO5trw&hl=ru&sa=X&ved=2ahUKEwj39PHY74rdAhXJ1ywKHXizBGIQ6AEwCXoECAgQAQ#v=onepage&q=(Gorter%20and%20de%20Bruin%2C%201992)%20nmda&f=falsehttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3481041/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9550192 Глутаматергический контроль дофаминергической передачи: Последние исследования показывают, что глутамат способен контролировать дофаминергическую активность. Нарушение дофаминергической нигростриарной передачи долгое время считалось наиболее важной причиной развития паркинсонизма, и основные разновидности терапии этого заболевания были направлены на ее коррекцию (применение предшественника дофамина L-ДОФА, агонистов ДА-рецепторов, ингибиторов МАО). Однако дальнейшие исследования показали, что нарушениям в дофаминергической передаче сопутствуют изменения в глутаматергической передаче в системе контроля двигательной активности. Так, ухудшение симптомов паркинсонизма наблюдалось при введении милацемида, предшественника глицина, увеличивающего активность NMDA рецепторов, что поддерживает утверждение о гиперреактивности глутаматергических проекций при акинезиях. Также было показано увеличение экспрессии NMDA рецепторов в стриатуме у пациентов с болезнью Паркинсона.
https://books.google.ru/books?id=eEG7aSJWkioC&pg=PA47&lpg=PA47&dq=(Giuffra+et+al.,+1993)&source=bl&ots=aASplkPB26&sig=gcB1pXfy8cPUjERWeduWeb14v2I&hl=ru&sa=X&ved=2ahUKEwi1-pjq7YrdAhVCCSwKHURgC_4Q6AEwAnoECAgQAQ#v=onepage&q=(Giuffra%20et%20al.%2C%201993)&f=falsehttps://www.researchgate.net/publication/21672489_Elevated_NMDA_receptors_in_Parkinson_striatumОтсюда вытекает собственно моё предположение. У людей, активно занимающихся умственной деятельностью, которые долгое время находятся в сидячем положении, а также подвергаются хроническому стрессу, мозг начинает работать активнее. Глутаминовой кислоты становится не столько больше, сколько становятся активными специфические рецепторы (mGluR1), что приводит сначала к увеличению скорости передачи нервного импульса, а затем к повышенной лабильности, что и выражается в тяжелых симптомах переутомления и отсутствия желания к любой продуктивной деятельности.
Давайте теперь посмотрим наглядно на то, что я вам обещал показать:
Это скрин активности ауто-АТ антител в цнс
Чтобы было понятно: Белок NF-200 является специфическим белком аксонов; рост антител (АТ) к нему сопровождает процессы дегенерации нервных
волокон.
Белок GFAP является специфическим белком филаментов астроцитов; рост АТ к нему сопровождает пролиферацию клеток
астроглии (глиоз). - глиоз это разрастание глиальной ткани (нервная ткань, которая защищает и питает нейроны). Этот процесс может быть опасным, если его не контролировать должным образом. Это можно увидеть на мрт.
Но в данном случае мы видим аномальное повышение АТ к рецепторам нейромедиаторов, а конкретно к рецепторам глутамата.
Также мы видим довольно сильное отклонение в дофаминергической активности и в активности опиатных рецепторов, что указывает на признак нарушений эмоционально-мотивационной сферы (так бывает либо у зависимых от наркотиков, либо играющих людей), но в конкретном случае на лицо тот факт, что сильное увеличение АТ к рецепторам глутамата тянет за собой мотивационную сферу, т.е. дофаминергические пути. Иными словами мозг данного человека работает гораздо активнее, чем ему полагается, что постепенно приводит к эксайтотоксичности и как следствие к смерти нервных клеток. Это выражается в снижении мотивации, утомлении, повышенной раздражительности и нежелании обучаться. К счастью, это обратимый процесс и главное во время его диагностировать.
Вывод: Всё это означает, что очень велика вероятность развития болезни Паркинсона, смерти большого количества нейронов и глиоза, на это указывает аномальная активность АТ к конкретным белкам или рецепторам. Но мы увидели это ~за несколько лет до наступления самой патологии и как следствие заболевания. Поэтому тестить свою цнс особенно важно, дабы предотвратить любые заболевания связанные с мозгом. На данный момент я научился диагностировать такие вещи, а также я нахожусь в поиске оптимального решения в подборе соответствующей терапии, которая поможет предупредить неврологические заболевания и расстройства.